赵重波教授：创新推动神经系统罕见病学科发展

赵重波 

华山医院神经内科副主任，华山罕见病中心工作小组主任

二十多年来，赵重波教授一直致力于帮助患者解开疾病“谜底”，他主攻神经肌肉罕见病。每年他的门诊量逾4000人次，他撰写了《神经科高手是如何炼成的》《神经科的那些病例》等专业书籍，发表多篇重症肌无力临床研究论文。赵教授在今年的2022第十一届中国罕见病高峰论坛上，分享了他所在团队在神经系统罕见病学科发展中的探索。今年2月，华山罕见病中心成立，着眼于打造罕见病的诊疗平台和多学科会诊（MDT）体系。以下是他的演讲内容。

01

国内的神经系统罕见病患者是一个庞大的群体

十几年前，罕见病在我们神经内科有另外一个名称叫“疑难杂症”。现在来说，都统一用“罕见病”来命名，因为罕见肯定是疑难且比较复杂的，不是常见病。

神经系统广义上至少可以分为大脑、小脑、脊髓、肌肉接头和周围神经，凡是累及到这些组织器官的，由各种病因所造成的疾病都称之为神经系统的疾病，如果是在流行病学达到罕见病的定义，它就属于神经系统罕见病。

神经系统的罕见病重要性在什么地方呢？从2018年国家五个部委联合印发的第一批罕见病名录里面可见端倪。在第一批罕见病名录里面，神经系统罕见病有39个，约占三分之一。神经系统罕见病和其他的罕见病类似，遗传性和免疫介导性疾病占主导地位。罕见病治疗研发所涉及的领域都是生物医学高精尖的领域，包括细胞治疗、基因治疗、靶向治疗等等。

现在国家和社会对罕见病的重视毋庸置疑，大家可以经常从媒体的宣传看到社会对罕见病的重视。神经系统罕见病的特点和其他罕见病一样，包括种类多和病因复杂，经常累及多个系统。在遗传性疾病中，由于基因表达在很多的器官组织中，患者所呈现出来的临床表现可以累及中枢神经系统和周围神经，甚至可累及循环、消化和呼吸系统等。

神经系统罕见病的异质性较大，就是临床表型非常复杂，基因型可能是一个，但所呈现出来的临床表型却可以多样，在一个家族的不同同胞中表现可以不一样，受累器官组织的差异也非常大。由于少见、罕见、异质性强，诊断非常困难，误诊和漏诊是家常便饭。一个罕见病患者的确诊至少要经过5-8个医生，目前仅有不到1%的神经系统罕见病有治疗方法。

中国有14亿人口，基数庞大，如果用每种罕见病的发病率来计算叠加，得到绝对的患者数是不少的。比如几种可治性的免疫介导性罕见病，重症肌无力年发病率为0.68/10万，多发性硬化年发病率为0.235/10万，视神经脊髓炎谱系病发病率为0.278/10万，这些如果乘以14亿都会得到非常庞大的患者群体。

02

解决神经系统罕见病治疗的痛点和难点需要创新

从另外一个角度来看，对神经系统罕见病认知水平很不均衡，总体诊疗水平和国外相比有很大的差距。如果从事相关基础研究或临床医疗工作的人员应该深有体会，我们的罕见病发展目前来讲部分在跟跑，部分在并跑，也有一部分处于抢跑和领跑的态势。由于起步晚，我们的诊疗和人才培养体系不健全，现在很多三甲医院建立了罕见病的亚专业组或者诊疗中心，在推动大家的认知和诊疗水平。大多数疾病都没有注册登记研究，所以很多参考国外研究的自然史，但由于人种不一样可能会有差别。

神经系统罕见病的误诊和漏诊很常见，且缺乏MDT多学科团队的理念。随着最近几年大家对罕见病的重视和推动，多学科的理念现在也逐渐深入人心。尤其是一些创新治疗的出现，大大推动了多学科合作的模式和场景。

神经系统罕见病的基础和转化研究很薄弱，国内针对罕见病基础研究的团队很少，很多遗传性的神经肌肉病涉及到基因治疗，但是据我所知研究基因治疗的团队凤毛麟角，现在大环境改变以后，如果有推动力，我相信以后在临床和基础研究的方面走得会更好。由于基础研究的团队薄弱，我们国内缺乏基因治疗、细胞治疗和靶向治疗创新的转化。很多地方都在推进高新技术产业，高新技术产业排在第一位的就是生物医药，生物医药里面最重要的就是罕见病研发所代表的的高新技术。

这里先提一下临床学科的概念和内涵？临床学科有三层含义，一个是学术分类，是创造知识和科学研究的角度来讲的，要形成一个体系叫做临床学科，在学术分类下面的。另外它是一个教学科目，临床学科还要传递知识和进行教学。另外从实体运行的角度来说，它是一个学术组织，要产生一些知识，去参与制定一些共识或者指南，来拓展神经系统罕见病的认知。怎么去推动罕见病的临床学科的发展？有很多重要的因素，今天重点讲的是创新。

创新主要体现在基础研究、诊断、治疗方面，因为医疗讲的就是诊疗。我们举一个例子，随着过去50年在免疫学技术方面的发展，大大推动了我们对炎性肌病的认识，随着很多特异性肌炎抗体的发现，已经从最初粗糙的临床-病理的概念，精确到了临床-病理-血清学概念。创新诊断技术的发展推动了我们对这类疾病的认识，使我们的认识更加精准。

从治疗角度来讲，以多发性硬化为例，在过去70年当中，我们对多发性硬化治疗从最早的细胞毒药物和免疫抑制剂的治疗，到上个世纪90年代出现了疾病修饰治疗，再到现在的靶向治疗，经历了深刻的跃迁和发展，现在治疗多发性硬化的小分子药物和单抗很多，这个都是得益于在靶向治疗探索上的不断创新，使我们治疗疾病的武器变多了。

前面讲的是可治性免疫介导性疾病，从遗传学疾病角度来说，具有里程碑式意义的疾病，就是脊髓性肌萎缩症（SMA）。大家应该非常的熟悉，在12000多个活婴儿里面会有1个患者，中国初步估计总患病人数大概为25000左右。这个疾病也是第一批罕见病名录当中的神经系统罕见疾病，一直缺乏有效治疗，婴儿型死亡率非常高。

由于在基础研究、诊断和治疗等方面不断有创新成果出现，使我们对这个疾病的发病机制、病理生理、基因的诊断等有了非常立体的认识，得以在此基础上不断研发新的治疗方法。

我们可以看到SMA治疗的靶点有很多，有针对SMN基因如SMN2基因的，有靶向突变基因进行直接替代的，还有一些走旁路机制，可以减少运动神经元丧失、补充SMN蛋白不足的等等，使得我们形成治疗疾病的立体方案。现在最核心的主流治疗还是靶向SMN2和SMN1的治疗，SMN1的治疗比较直接，直接用AAV9装载SMN1正常基因拷贝直接治疗病人，现在已经有这样的产品，譬如诺华公司旗下的Zolgensma，这个药取得了很好的前期临床疗效。但最近报道有2例接受治疗的儿童出现急性爆发性肝炎导致死亡，使得这款基因治疗产品饱受争议。

国内目前上市的主要是两个药，一个是鞘内注射的诺西那生钠，靶向SMN2，能够改变它的剪切，以此增加更多正常的SMN蛋白。另一个是口服的小分子药物利司扑兰，靶向SMN2，作用机制类似。由于这两个药的出现和应用，在很大程度上改写了脊髓性肌萎缩症治疗的预后和它的自然史。诺西那生具有高质量循证医学证据的临床试验，覆盖了婴儿、儿童、青少年和成人，这些研究表明鞘内注射诺西那生钠可以明显改善患者临床表现，使婴儿型的患者能够完成他们运动里程碑的发育，成人型患者的病情能停止进展，甚至得到部分的改善。

由于诺西那生钠获批上市并进入医保，国内也相应组织成立了SMA诊治中心联盟，目前总共有63家单位参加。截止到2021年8月份，已经在25个省市自治区56家医院开展的诺西那生的治疗，现在受益人数超过2706人。我们可以看到，一旦有治疗有效且可及性佳的创新药问世，在很大程度上就可以改变某个罕见病的诊疗现状。

03

实现神经系统罕见病治疗的创新需要多中心和联盟合作

在神经系统罕见病方面，也是紧跟整个罕见病发展的大势，2021年2月27日在北京成立了中国罕见病联盟的神经系统罕见病专委会，由焉传祝教授担任首任会长。

在华山医院，我们团队主攻神经肌肉病，在过去的30年当中，我们科室的吕传真教授开始从事这方面的工作，到2005年，卢家红教授和我建立了神经肌病亚专业组，主要聚焦在周围神经病、神经肌肉接头病、肌肉疾病，和团队成员一起逐步建立了神经肌病的诊断体系，包括临床、影像、病理和基因测序，实现了很多本土的微小创新。我们在国内首次报道了多个罕见神经肌病，并建立了数个临床队列和样本库，承担新药临床研究，进行多中心的协同，推动了神经系统罕见病的学科建设。

在研究方面，我们有一些创新的工作，2010年我们建立了眼咽远端肌病（OPDM）家系，经过与昂朴公司的多年合作，和北大医院团队 “背靠背”同时发现了一个导致眼咽远端肌病的新基因--GIPCI，成果发表在”Brain”杂志上。针对脊髓性肌萎缩症，我们建立了多学科团队对患者进行评估和诊治，取得了很好的成效。

在过去20年当中，我们聚焦神经系统罕见病，发表了至少150篇SCI论文，我们建立了泛长三角神经肌病联盟，协同多家单位建立协作体系网，覆盖了23个省份自治区的85家医院，大大增加了我们的学科的影响力和辐射力。在此基础上，我们今年2月份又成立了华山罕见病中心，由毛颖院长亲自挂帅，希望能发挥华山医院既往在疑难杂症诊治方面的传统优势，协同多学科建成国内最好的罕见病中心之一。

总而言之，创新点亮科技树，推动科学发展。

谢谢!

中国罕见病高峰论坛

中国罕见病高峰论坛发起于2012年，是中国罕见病领域最大规模的综合性论坛。论坛每年召开一届，旨在加强患者群体、医生专家、医药公司、测序机构、政府政策制定部门及患者组织等各利益相关方的交流与合作，通过行业专家权威观点呈现和碰撞，逐渐成为世界了解中国、中国了解世界的最佳窗口，同时在政策倡导、多方协作和国际交流等方面发挥重要作用。

9月2日-4日，由蔻德罕见病中心（CORD）主办，中国医药保健品进出口商会、中国医药创新促进会支持的2022第十一届中国罕见病高峰论坛在上海隆重召开。大会以“初心如一，一路同行”为主题，为期三天。

配图：2022年第十一届中国罕见病高峰论坛

内容编辑：马俐

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